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炒股配资杠杆公司 多发神经鞘瘤合并脑肿瘤WES检出LZTR1杂合突变,确诊「LZTR1相关家族性神经鞘瘤病」

发布日期:2024-12-27 06:07    点击次数:74

炒股配资杠杆公司 多发神经鞘瘤合并脑肿瘤WES检出LZTR1杂合突变,确诊「LZTR1相关家族性神经鞘瘤病」

神经鞘瘤病(SWN)是一种罕见的遗传病,其特征是存在罹患多发性良性周围神经鞘瘤的风险;然而,SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不清楚。本文研究描述了一名 57 岁日本男性的病例,该男性被诊断患有SWN,他的哥哥也患有SWN。全外显子组测序发现,患者及其哥哥的LZTR1基因中存在与RAS/MAPK通路相关的杂合突变[c.1018C>T(p.Arg340X)]。此外,患者因脑瘤而患有失语症和右侧瘫痪。与健康人相比,RNA测序显示,患者及其哥哥体内与氧化应激相关的几个基因显著上调,例如活性氧通路和氧化磷酸化(RAS/MAPK通路的下游效应物)。最终诊断为LZTR1相关家族性SWN,该患者体内RAS/MAPK通路失调可能与脑肿瘤发生有关。

背 景

神经纤维瘤病(NF)是一种常染色体显性遗传疾病,其特征是神经系统肿瘤发生,包括脑、脊髓和周围神经。NF分为以下几类:NF1型(NF1也称为冯·雷克林豪森病或周围NF;OMIM#613113)、NF2相关神经鞘瘤病(NF2:以前称为NF2型;OMIM#607379)和神经鞘瘤病(SWN;OMIM#162091和OMIM#615670)。NF1是最常见的类型,估计发病率为每 3000 个新生儿中就有 1 个。NF2和SWN很少见,估计发病率分别为每 33,000 个新生儿中 1 个和每 70,000 个新生儿中 1 个。由于恶性肿瘤和血管疾病,NF1患者的预期寿命比一般人群短(中位年龄 54.4 岁 vs 70.1 岁)。NF2 患者的平均寿命为 36 岁。NF2的特征是双侧前庭神经鞘瘤。虽然NF患者会患上脑肿瘤,例如脑膜瘤和室管膜瘤,但 SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不清楚。

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除了多发性良性周围神经肿瘤外,大多数NF1患者还有特异性的皮肤表现,如浅棕色皮肤色素沉着斑(称为咖啡牛奶斑)、多发性扁平足、皮褶雀斑、皮下可见的神经纤维瘤以及虹膜内的小结节。少数NF2患者也有与NF1相似的皮肤特征;然而,SWN患者没有这样的特征。传统上根据临床表现对这三种类型的NF进行区分。SWN临床诊断指南建议进行分子检测以准确诊断SWN。两种肿瘤抑制基因,即SWI/SNF相关的基质相关肌动蛋白依赖性染色质调节器亚家族b成员1(SMARCB1)和亮氨酸拉链样转录调节器1 ( LZTR1 ) 的突变被认为是SWN的原因。85% 的家族性和 40% 的散发性患者发生SMARCB1或LZTR1基因的胚系突变。基于荟萃分析,恶性神经肿瘤主要由SMARCB1基因的胚系致病变异引起。同时,需要更多数据来预测LZTR1相关SWN的肿瘤发生和临床治疗。本研究介绍了一位患有家族性SWN的成年患者,该患者同时患有弥漫性脑肿瘤。分子检测表明,该患者及其哥哥的LZTR1基因存在致病性功能丧失(LOF)突变,这表明RAS/MAPK通路失调是脑肿瘤发生的主要机制。

病 例

患者男,57 岁,因失语和站立困难就诊,右侧肌无力持续 2 个月。患者既往病史无异常,也没有定期接受任何药物治疗。患者哥哥接受了 4 号颈椎神经鞘瘤手术。入院时格拉斯哥昏迷量表评分为 12 分(E4V2M6)。体温 37.9 ℃,心率 122 次/分,血压 187/135 mmHg,室内空气下血氧饱和度98%。体格检查:双侧瞳孔散大,对光有反应,但瞳孔无固视。右侧偏瘫、传导性失语,说话有独特术语。左前臂、左大腿后方、右小腿可触及皮下肿块。躯干及四肢皮肤有浅褐色色素斑(图1)。这些临床表现提示NF1或NF2。

▲图1 患者照片显示,上肢和躯干上有多个浅棕色小皮肤色素斑,但不是典型的咖啡牛奶斑

实验室检查显示:白细胞轻度增多(白细胞计数 12,300/μL),正细胞性贫血(血红蛋白 9.9 g/dL),乳酸脱氢酶升高(340 U/mL),肌酸激酶、肌酐(Cr)和血尿素氮分别为 1478 U/L、5.33 mg/dL 和 48.4 mg/dL,尿液分析显示:蛋白尿(2+)和血尿(3+)。头部CT显示左顶叶有宽而低密度的区域(图2A和B)。这一发现提示有脑肿瘤,如胶质母细胞瘤或神经胶质瘤,但不是中风。胸部和腹部CT显示左顶叶胸膜、左骶骨前方和左股骨后方有结节和肿块,以及双侧肾积水和输尿管积水(图2C-F)。脑部普通磁共振成像(MRI)显示的结果与头部CT相似;但未检测到结节或肿块(图2G)。

▲图2 患者入院时的普通CT和普通MRI结果

患者立即被送入急诊和重症监护医学部,以进一步评估脑肿瘤并治疗肾衰竭,怀疑是脑肿瘤并发症的神经源性膀胱。因此,插入留置导尿管,提示尿量充足(约 1.0 mL/kg/h)。但Cr水平并未改善。因此,为防止钆造影剂的副作用,对脑部进行了增强CT扫描以评估脑肿瘤,结果显示左顶叶有一个增强的小结节(图3)。虽然最初怀疑是胶质母细胞瘤和神经胶质瘤,但由于以下原因,脑活检很困难:①由于病变范围广泛,随机活检不能肯定地得出诊断;②由于肾衰竭将无法进行后续药物治疗,因此诊断不具有临床意义。右腿肿块活检证实了神经鞘瘤的组织病理学诊断。根据多发性神经鞘瘤的临床表现和患者家族史,怀疑其患有神经鞘瘤易感综合征,尤其是SWM。为了对家族性SWN进行基因诊断,对该患者及其哥哥进行了全外显子组测序(WES)。此外,为了识别与SWN相关的转录组特征,研究人员进行了RNA测序(RNA-Seq)。

▲图3 脑增强CT轴向图像显示增强的结节(A,箭头)和该结节周围的强烈脑水肿(B)

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患者及其哥哥要求转至临终关怀医院。患者转入姑息治疗医院后,基因检测结果出炉。WES分析在两个PBMC(外周血单核细胞)样本中发现LZTR1基因底物结合域(邻近第五个Kelch域)存在杂合无义突变(c.1018C>T, p.Arg340X)(图4,箭头)。根据近期诊断标准,患者及其哥哥被诊断患有LZTR1相关SWN。患者向哥哥解释了这一基因检测结果,患者哥哥开始跟踪他是否有可能患上脑肿瘤。RNA-Seq之后,分析显示患者和其哥哥的PBMCs之间的基因表达存在相似性(图5A)。进行GSEA(基因集富集分析)以确定这些差异表达基因的潜在功能。该分析将 46 个基因组归类为上调。显著上调的基因组与活性氧(ROS)途径、氧化磷酸化(OXPHOS)、脂肪生成、糖酵解和过氧化物酶体有关(图5B)。本研究重点关注上调基因组中的ROS途径(标准化富集得分 = 1.43;名义p值 = 0.016)和OXPHOS(标准化富集得分 = 1.42;名义p值 = 0.002)(图5C和D)。根据这些RNA-Seq数据,已鉴定的LZTR1变异通过激活 RAS/MAPK 通路诱导与氧化应激显著相关的基因特征。

▲图4 患者及其哥哥的Sanger测序结果

▲图5

(A)对两名LZTR1相关神经鞘瘤病(SWN)患者和两名健康志愿者的外周血单核细胞进行Clustergrammer分析;(B、C)基因集富集分析(GSEA)的结果

入院一个月后,患者转至另一家医院,症状无改善。转院后,患者在临终关怀中平静地生存了一年多。根据临床病程,怀疑为弥漫性低级别胶质瘤,例如弥漫性星形细胞瘤。

讨 论

LZTR1是一种属于BTB-Kelch超家族的高尔基蛋白。它通过泛素-蛋白酶体途径在RAS的多泛素化和降解中发挥作用,从而持续激活RAS/MAPK通路。WES在本例患者及其哥哥的PBMC中发现了LZTR1基因的杂合无义突变,预测该变异会破坏RAS/MAPK信号通路。此外,这种变异已在两个SWN家族中报道过;然而,缺乏详细的临床特征和疾病。

最近的研究表明,LZTR1基因的胚系LOF突变会导致多达 8% 的努南综合征(NS)患者。NS 是一种遗传性异质性疾病,以不同的发育迟缓、独特的面部特征、先天性心脏异常和身材矮小为特征。NS属于RASopathies,这是一组由编码RAS/MAPK通路成分的胚系突变引起的发育综合征。RASopathies还包括NF1基因胚系突变的患者,该基因会负向调节 RAS/MAPK信号传导。在某些情况下,NF1的临床表现可能类似于NS,并且NF1患者表现出良性肿瘤和某些恶性肿瘤(包括胶质母细胞瘤和神经胶质瘤)的发病率增加。最近的一份病例报告描述了LZTR1相关NS与SWN的重叠及其临床意义。尽管本文患者有皮肤病表现,例如浅棕色皮肤色素沉着斑点,但他没有表现出NF1和NS的其他临床特征。因此,在入院期间,排除了这两种遗传性疾病。

LZTR1基因是首个被确定为在胶质母细胞瘤中发生突变的肿瘤抑制基因。基因突变和缺失导致的LZTR1功能丧失限制了胶质瘤球的自我更新和生长。已报道两个同时发生LZTR1相关的SWN和胶质母细胞瘤的家族。然而,迄今为止,尚未报道其它与LZTR1相关的SWN和恶性脑肿瘤。同时,最近报道了LZTR1相关的NS并发胶质瘤。根据偏瘫和失语的影像学表现和临床特征,入院时怀疑为胶质母细胞瘤和胶质瘤。已发现的胚系LZTR1突变提示弥漫性脑肿瘤的进展,例如胶质母细胞瘤和胶质瘤。由于病变范围广泛且身体情况较差,未对患者进行脑活检。需要积累肿瘤数据来进一步阐明LZTR1相关SWN患者脑肿瘤发生的分子机制。

RNA-seq分析显示,与健康志愿者相比,该患者及其患有SWN的哥哥之间的基因表达谱总体上相似。此外,GSEA表明,这些可诱导基因(包括ROS通路和OXPHOS)与氧化应激密切相关。体内氧化应激增强与脑肿瘤发生有关,而ROS通路和OXYPHOS则会导致胶质母细胞瘤和神经胶质瘤的发展。值得注意的是,IDH1和IDH2基因突变与OXPHOS有关,这可能是肿瘤发生过程中的重要早期事件。关于OXPHOS,在患者及其哥哥中观察到IDH1基因上调。本研究获得的RNA-seq数据表明,通过持续激活RAS/MAPK通路,患有LZTR1相关SWN的患者罹患脑肿瘤(如胶质母细胞瘤和神经胶质瘤)的风险很高。因此,由于LZTR1基因中存在相同的突变,有必要密切跟踪患者哥哥是否可能患有脑瘤。

一般而言,弥漫性低级别胶质瘤患者在分化为更恶性的形式之前,病情可以稳定地存活数年。这些患者的中位生存期为 5-10 年。而胶质母细胞瘤患者的预后较差,尽管他们接受了放疗联合治疗,但中位生存期仅为 10-14 个月。转院后,患者病情稳定,存活时间超过一年。这些临床表现表明,患者患有弥漫性低级别胶质瘤,而不是胶质母细胞瘤。

结 论

本研究介绍了一名患有SWN的成年患者罹患脑瘤的病例。全外显子组分析显示LZTR1基因中存在致病性LOF突变,这可能与RAS/MAPK通路失调有关。此外,RNA测序分析揭示了与脑瘤发展相关的基因特征。这项研究首次对LZTR1相关SWN患者进行转录组分析。对患有SWN的成年患者进行转录组分析可以阐明发病机制,并为继发性肿瘤发生后的适当管理提供见解。

我司全外显子组测序遗传病检测和遗传性肿瘤625基因检测均可覆盖SMARCB1和LZTR1基因全编码区(CDS),辅助临床诊断神经鞘瘤病(SWN)。

参考文献:

Ibe M炒股配资杠杆公司, Tamura S, Kosako H, Yamashita Y, Ishii M, Tanaka M, Mishima H, Kinoshita A, Iwabuchi S, Morita S, Yoshiura KI, Hashimoto S, Nakao N, Inoue S. Familial schwannomatosis carrying LZTR1 variant p.R340X with brain tumor: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2024 Jun 18;40:101107. doi: 10.1016/j.ymgmr.2024.101107. PMID: 38983105; PMCID: PMC11231591.

发布于:江苏省

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